Tubulin associated unit (TAU) strukturni je protein koji se nalazi prvenstveno u aksonima neurona središnjeg živčanog sustava. Ovaj je protein kodiran microtubule-associated protein tau (MAPT) genom koji sadrži 16 egzona te je zbog alternativnog prekrajanja moguće stvoriti šest izoformi tau proteina. Zbog njegove uloge u očuvanju integriteta mikrotubula stanica središnjeg živčanog sustava, poremećaji ovog proteina dovode do neurodegenerativnih bolesti.[1]
Struktura
Tau protein nema strogo definiranu strukturu te liči na denaturirani, nesklopljeni protein. Oblik mu daju samo malobrojne sekundarne strukture: sadrži tri alfa-uzvojnice, a ostatak je proteina u slobodnoj formi što ga čini vrlo fleksibilnim i mobilnim. Osim toga, ovaj je protein i vrlo hidrofilan što je u skladu s njegovim nesklopljenim karakterom. Budući da se u ljudskim stanicama može naći šest izoformi ovog proteina, svaka od njih ima različiti broj aminokiselina i molekularnu masu pa se tako broj aminokiselina izoformi tau proteina kreće između 352 i 441 aminokiseline, dok se masa kreće između 36.7 i 45.9 kDa.[2]
Domene proteina
Tau proteini sadrže tri domene. Domena na C-kraju veže se za mikrotubule i potiče njihovo sastavljanje. Središnja domena bogata je prolinom te je mjesto interakcije s drugim proteinima poput kinaza. Domena na N-kraju proteina ne veže se za mikrotubule te se udaljava od njih.[2]
Posttranslacijske modifikacije
Posttranslacijske modifikacije određuju ponašanje i funkciju tau proteina. Postranslacijske modifikacije tau proteina mogu biti fosforilacija, glikozilacija, ubikvitinacija, acetilacija, metilacija i druge.
Fosforilacija je najviše proučavana posttranslacijska modifikacija. Tau protein može biti fosforiliran na više od 80 aminokiselinskih ostataka, a prvenstveno je fosforiliran u prolin-bogatom području i području vezanja za mikrotubule.[3] Fosforilacija regulira njegovo vezanje na mikrotubule. Fosforilacija tau proteina na specifičnim mjestima (Thr231 i Ser262) obično smanjuje njegov afinitet za mikrotubule.[3] GSK3β, CDK5, PKA i kazein kinaza 1 kinaze su koje fosforiliraju tau, dok je PP2A tau fosfataza. Kinaze i fosfataze održavaju homeostazu fosforilacije tau proteina u zdravom mozgu tako da svaki tau protein u prosjeku sadrži dvije do tri fosfatne skupine.[3]
Funkcija tau proteina
Ekspresija tau proteina primarna je u neuronima što ukazuje na to da u drugim stanicama postoje mehanizmi za utišavanje njegove ekspresije.[4] U zdravim neuronima nalazi se u području aksona, a u minimalnoj koncentraciji u dendritima.[3] U aksonima vezan je za mikrotubule i čuva njihov integritet.
Tau protein se veže svojom regijom vezanja za mikrotubule za dimere tubulina.[5] Tau protein pridonosi stabilizaciji tubulina na način da svojim vezanjem sprječava njegovu depolimerizaciju, odnosno smanjuje disocijaciju tubulina s krajeva mikrotubula. Ujedno, u in vitro uvjetima pokazalo se da tau protein inducira formiranje mikrotubula.[5]
Tau protein utječe na genetsku stabilnost stanice čuvanjem stabilnosti genomske DNK, reguliranjem protoka kalcija unutar jezgre i reguliranjem dinamike kromatina.[3]
U početnom segmentu aksona, tau stvara difuzijsku barijeru koja kontrolira aksonski transport proteina i održava funkcionalni integritet tog neuronskog dijela.[3]
Tau utječe na sinaptičku plastičnost i neuronsku aktivnost modulirajući dinamiku vezikula i interakcije receptora na neuronskoj membrani na sinapsama, a čime posljedično utječe na međuneuronsku signalizaciju.[3]
Uloga u bolestima
U neurodegenerativnim bolestima poznatim kao taupatije, tau protein gubi svoju normalnu funkciju stabilizacije mikrotubula zbog patoloških promjena, osobito hiperfosforilacije. Time postaje sklon agregaciji i stvara neurofibrilarne čvorove.[6] U tom procesu sudjeluju i druge posttranslacijske modifikacije, poput acetilacije i trunkacije. Neurofibrilarni čvorovi predstavljaju ključno obilježje bolesti poput Alzheimerove, Pickove i frontotemporalne demencije.[6]
Širenje tau patologije
Jedan od ključnih mehanizama progresije tauopatija je prijenos patološkog tau proteina iz stanice u stanicu, najčešće sinaptičkim putem.[7] To uzrokuje karakteristično širenje patologije u mozgu, opisano Braakovim stadijima.[8] U ranim stadijima (I i II) zahvaćen je entorinalni korteks i hipokampus, zatim se (III i IV) širi na limbički sustav i vremenski korteks, a u kasnijim stadijima (V i VI) zahvaća široka područja neokorteksa, uz izražen kognitivni pad.[8]
Tau u Alzheimerovoj bolesti
U Alzheimerovoj bolesti tau protein postaje hiperfosforiliran, odvaja se od mikrotubula i formira neurofibrilarne čvorove. Zajedno s β-amiloidnim plakovima, oni čine glavne patološke značajke bolesti.[8]
Postoje dvije glavne hipoteze o patogenezi tauopatija:
- Amiloidna hipoteza tvrdi da je nakupljanje β-amiloidnih plakova primarni uzrok, a tau patologija sekundarna.
- Tau hipoteza smatra da je disfunkcija tau proteina ključni pokretač neurodegeneracije, neovisno o amiloidu.[6]
Sve više istraživanja naglašava važnost tau proteina. Nakupljanje tau bolje korelira s kognitivnim padom nego β-amiloid. Topografsko širenje neurofibrilarnih čvorova prati kliničku progresiju bolesti opisanu kroz Braakove stadije.[8] Tau PET snimanja omogućuju praćenje nakupljanja tau proteina u živom mozgu, što se povezuje s težinom simptoma.
Ostale taupatije
Tau protein sudjeluje u više neurodegenerativnih bolesti, pri čemu se taloži u različitim regijama mozga. U frontotemporalnoj demenciji nakuplja se u frontalnim i temporalnim režnjevima. U progresivnoj supranuklearnoj paralizi u bazalnim ganglijima i moždanom deblu. Dok u kortikobazalnoj degeneraciji unutar korteksa. Ove bolesti povezane su s taloženjem različitih izoformi tau proteina – 3R i 4R, koje nastaju alternativnim spajanjem MAPT gena. Ravnoteža između njih ključna je za normalnu funkciju neurona. Tako je Pickova bolest obilježena dominacijom 3R tau, progresivna supranuklearna paraliza i kortikobazalna degeneracija pretežno 4R tau, dok Alzheimerova bolest sadrži mješavinu obje izoforme.[7]
Terapijski pristupi
Zbog ključne uloge tau proteina u neurodegenerativnim bolestima, razvijaju se različiti terapijski pristupi poput inhibitora kinaza, imunoterapije, stabilizatora mikrotubula i genske terapije.[6][7] Ipak, još uvijek ne postoji odobreni lijek koji izravno cilja tau protein.
Izvori
- ↑ Guo, Tong; Noble, Wendy; Hanger, Diane P. (1. svibanj 2017.). "Roles of tau protein in health and disease" (engl.). Acta Neuropathologica 133 (5): 665–704. doi:10.1007/s00401-017-1707-9. ISSN 0001-6322. PMC 5390006. PMID 28386764. http://link.springer.com/10.1007/s00401-017-1707-9
- ↑ 2,0 2,1 Mandelkow, E.-M.; Mandelkow, E. (1. srpanj 2012.). "Biochemistry and Cell Biology of Tau Protein in Neurofibrillary Degeneration" (engl.). Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2 (7): a006247–a006247. doi:10.1101/cshperspect.a006247. ISSN 2157-1422. PMC 3385935. PMID 22762014. http://perspectivesinmedicine.cshlp.org/lookup/doi/10.1101/cshperspect.a006247
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 Parra Bravo, Celeste; Naguib, Sarah A.; Gan, Li (1. studeni 2024.). "Cellular and pathological functions of tau" (engl.). Nature Reviews Molecular Cell Biology 25 (11): 845–864. doi:10.1038/s41580-024-00753-9. ISSN 1471-0072. https://www.nature.com/articles/s41580-024-00753-9
- ↑ Barbier, Pascale; Zejneli, Orgeta; Martinho, Marlène; Lasorsa, Alessia; Belle, Valérie; Smet-Nocca, Caroline; Tsvetkov, Philipp O.; Devred, François et al. (7. kolovoz 2019.). "Role of Tau as a Microtubule-Associated Protein: Structural and Functional Aspects". Frontiers in Aging Neuroscience 11. doi:10.3389/fnagi.2019.00204. ISSN 1663-4365. PMC 6692637. PMID 31447664. https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnagi.2019.00204/full
- ↑ 5,0 5,1 Avila, JesúS; Lucas, José J.; PéRez, Mar; HernáNdez, FéLix (1. travanj 2004.). "Role of Tau Protein in Both Physiological and Pathological Conditions" (engl.). Physiological Reviews 84 (2): 361–384. doi:10.1152/physrev.00024.2003. ISSN 0031-9333. https://www.physiology.org/doi/10.1152/physrev.00024.2003
- ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 Wang, Yipeng; Mandelkow, Eckhard (1. siječanj 2016.). "Tau in physiology and pathology" (engl.). Nature Reviews Neuroscience 17 (1): 22–35. doi:10.1038/nrn.2015.1. ISSN 1471-003X. https://www.nature.com/articles/nrn.2015.1
- ↑ 7,0 7,1 7,2 Goedert, Michel; Eisenberg, David S.; Crowther, R. Anthony (25. srpanj 2017.). "Propagation of Tau Aggregates and Neurodegeneration" (engl.). Annual Review of Neuroscience 40 (1): 189–210. doi:10.1146/annurev-neuro-072116-031153. ISSN 0147-006X. https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-neuro-072116-031153
- ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 Braak, H.; Braak, E. (1. rujan 1991.). "Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes" (engl.). Acta Neuropathologica 82 (4): 239–259. doi:10.1007/BF00308809. ISSN 0001-6322. http://link.springer.com/10.1007/BF00308809