Reelin je veliki vanstanični glikoprotein čija je uloga regulacija radijalne migracije neurona prilikom razvoja središnjeg živčanog sustava. U razvijenom središnjem živčanom sustavu Reelin potpomaže sazrijevanje dendrita, modulaciju sinaptičke transmisije i plastičnosti, a ima važnu ulogu u regulaciji mnogih bioloških procesa.[1] RELN gen zaslužan je za kodiranje Reelin proteina, te se u ljudi nalazi na kromosomu 7, a kod miševa na kromosomu 5.[2][3]
Reelin ima potencijalne patološke učinke u nizu neurodegenerativnih bolesti, te postoje istraživanja koja ukazuju na smanjenu ekspresiju Reelina u prefrontalnom korteksu, hipokampusu i malom mozgu kod pacijenata oboljelih od shizofrenije.[4][5] Smanjena ekspresija ovog proteina također je zamijećena kod autizma i Alzheimerove bolesti[5], te Reelin ima moguću ulogu u patofiziologiji različitih bolesti.
Struktura
Reelin se sastoji od 3461 aminokiselina,[6] a relativna molekulska masa iznosi približno 388 kDa.[3] Trodimenzionalna kristalna struktura cijelog proteina nije zasad otkrivena, no poznata je kristalna struktura ponavljajućih regija R3, R5 i R6.[6][7]
Protein sadrži signalnu sekvencu dugu 27 aminokiselina na N-terminalnom kraju, nakon čega slijedi regija nalik na spondin-1 i H regija. H regija specifična je za Reelin i se dijeli na X, Y i Z subregije. U strukturi Reelina javlja se ponavljajućih regija – Reelin ponavljanja (R1-R8) (6). Svako od ponavljanja sadrži subregiju A, motiv nalik na epidermalni faktor rasta i subregiju B, koji zajedno formiraju oblik kondenziranu trodimenzionalnu strukturu nalik potkovi.[3][7] Protein završava sa C-terminalnom regijom duljine 32 aminokiseline.
Reelin sadrži dva specifična mjesta, neposredno nakon 2. i 6. Reelin ponavljanja, na koje djeluju metaloproteaze i cijepaju protein na tri velika fragmenta – N-terminalni, središnji i C-terminalni fragment.[6] Središnji fragment dovoljan je za aktivaciju unutarstaničnih signalnih puteva, no dokazano je kako je učinak cjelovitog proteina značajno jači zato što N-terminalna regija potiče agregaciju, a C-terminalna regija potiče ispravno smatanje proteina.[1]
Funkcija
Ekspresija Reelin-a je uočljiva kod svih stadija razvoja živčanog sustava u čovjeka, no najvažniju ulogu ima tokom embrionalnog razvoja, gdje je zaslužan za regulaciju neuralne migracije. U ranijem i kasnijem post-natalnom razvoju čovjeka, Reelin je zaslužan za sazrijevanje dendrita, oblikovanje sinaptičke plastičnosti i transmisije te samog stvaranja sinapsi.
Reelin se može vezati na mnogo receptora, no najbolje istraženi i opisani receptori su ApoER2 (Apolipoprotein E receptor 2) te VLDLR (engl. “very low density lipoprotein receptor”), na koje se veže sa izrazito visokim afinitetom.[1][8] Prilikom vezanja središnje regije na receptor, dolazi do internalizacije liganda te pokretanja signalne kaskade unutar stanice. Signal započinje fosforilacijom aminokiselinskih ostataka tirozina na unutarstaničnom adapter proteinu Dab-1 (engl. “Disabled-1”) uz pomoć kinaza Fyn i Src, te ovisno u kojem je razvojnom stadiju živčani sustav, aktiviraju se ostale molecule.[1][9]
Do sada su najbolje opisana tri signalna puta u kojem aktivno sudjeluje Reelin: signalizacija za neuralnu migraciju tokom embrionalnog razvoja, signalizacija tokom ranog post-natalnog razvitka za razvoj dendrita te signalizacija tokom adultnog razvitka prilikom oblikovanja sinapsi.
Izvori
- PREUSMJERI Predložak:Izvori
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 Lua error in Modul:Citation/CS1 at line 4096: data for mw.loadData contains unsupported data type 'function'.
- ↑ "NCBI Gene, RELN reelin [Homo sapiens (human)"]. 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?Db=gene&Cmd=DetailsSearch&Term=5649
- ↑ 3,0 3,1 3,2 Fatemi SH (2005). "Reelin glycoprotein: structure, biology and roles in health and disease". Molecular Psychiatry 10(3): 251-7. https://www.nature.com/articles/4001613
- ↑ Impagnatiello F, Guidotti AR, Pesold C, Dwivedi Y, Caruncho H, Pisu MG, (1998). "A decrease of reelin expression as a putative vulnerability factor in schizophrenia". Proc Natl Acad Sci USA 95(26): 18-23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC28110/
- ↑ 5,0 5,1 Armstrong NC, Anderson RC, McDermott KW (2019). "Reelin: Diverse roles in central nervous system development, health and disease". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 112: 72-5. https://www.semanticscholar.org/paper/Reelin%3A-Diverse-roles-in-central-nervous-system-and-Armstrong-Anderson/edfb2309a8a9eedb3925bdfb9039aed384f8b4a7
- ↑ 6,0 6,1 6,2 Ranaivoson FM, von Daake S, Comoletti D. (2016). "Structural insights into reelin function: Present and future". Frontiers in Cellular Neuroscience 10: 137. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4882317/
- ↑ 7,0 7,1 Lua error in Modul:Citation/CS1 at line 4096: data for mw.loadData contains unsupported data type 'function'.
- ↑ D’Arcangelo G, Homayouni R, Keshvara L, Rice DS, Sheldon M, Curran T (1999). "Reelin is a ligand for lipoprotein receptors". Neuron 24(2): 471-9. https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(00)80860-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627300808600%3Fshowall%3Dtrue
- ↑ Jossin Y. (2020). "Reelin Functions, Mechanisms of Action and Signaling Pathways During Brain Development and Maturation". Biomolecules 10(6): 1-31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7355739/