Toggle search
Toggle menu
244,6 tis.
88
18
634,2 tis.
Hrvatska internetska enciklopedija
Toggle preferences menu
Toggle personal menu
Niste prijavljeni
Your IP address will be publicly visible if you make any edits.

Kinaza glikogen sintaze-3 beta

Izvor: Hrvatska internetska enciklopedija
More actions

Kinaza glikogen sintaze -3 beta, ( eng. Glycogen synthase kinase-3 beta, GSK-3 beta) je enzim koji je kod ljudi kodiran genom GSK3B i sastoji se od dvije kinazne domene.[1][2] Kod miševa, enzim je kodiran genom Gsk3b. Abnormalna regulacija i ekspresija GSK-3 beta povezana je s povećanom osjetljivošću na bipolarni poremećaj i neka druga patološka stanja, s naglaskom na mentalne i neurodegenerativne bolesti.[3]

Struktura

Glycogen synthase kinase 3 (GSK3) je serin-treonin kinaza koja se sastoji od tri različite izoforme; GSK3-α, GSK3-β, i jedne, puno različitije od prvih dviju - GSK3-β2. Dok se GSK3-α može naći pretežito u astrocitama i endotelnim stanicama, GSK3-β se eksprimira u mozgu, velikim dijelom u atrocitama i neuronima kod ljudi, a kod miševa i u endotelnim stanicama.[4]

GSK3-ß sastoji se od dvije kinazne domene. Domena s ß-pločom nalazi se na N-terminalnom kraju (AA 25-138), dok je dio s α-uzvojnicom na C-terminalnom kraju (AA 139-349).[5]

Funkcije

Regulacija GSK-3 važna je za normalan razvoj, regulaciju metabolizma, rast neurona i diferencijaciju te modulaciju stanične smrti. Razlog tomu je što je prisutan u većem dijelu stanice te ima utjecaj na mnoge procese u stanici.

Interakcija s tau proteinom

Fosforilacija tau-a na specifičnom mjestu negativno regulira njegovu sposobnost vezanja i stabilizacije strukture mikrotubula. GSK3beta fosforilira i primirana i neprimirana mjesta na tau, ali samo fosforilacija na primiranim mjestima značajno smanjuje sposobnost tau-a da veže mikrotubule.[6]

GSK3β fosforilacija Thr231 u tau, koji je primirano mjesto fosforilacije, igra ključnu ulogu u smanjenju povezanosti taua s citoskeletom.[6]

Wnt signalizacija

U Wnt signalizaciji GSK3B tvori multimerni kompleks s nekoliko drugih proteina i fosforilira N-terminus beta-katenina što dovodi do njegove razgradnje posredovane ubikvitinom/proteasomima.[7]

Interakcija s kalcineurinom (NFATC put)

Transkripcijski faktor NF-AT reagira na Ca2+-kalcineurinske signale translokacijom u jezgru, gdje sudjeluje u aktivaciji gena ranog imunološkog odgovora. Kalcineurin defosforilira konzervirane serinske ostatke u amino terminusu NF-AT, što rezultira nuklearnim uvozom. GSK-3 fosforilira konzervirane serine potrebne za nuklearni izvoz, potiče izlazak iz jezgre i time se suprotstavlja Ca2+-kalcineurinskom signaliziranju.[8]

Značaj GSK-3β u bolestima

Neurodegenerativne bolesti

GSK-3β stupa u interakciju s tau, β-amiloidom (Aβ) i α-sinukleinom te je kao takav uključen u patogenezu Alzheimerove i Parkinsonove bolesti. GSK-3β regulira proizvodnju β-amiloida, a njegova toksičnost je posredovana induciranom tau fosforilacijom i degeneracijom. α-sinuklein je supstrat za GSK-3β, a njegova inhibicija sprječava Aβ-induciranu toksičnost za neurone u Parkinsonovoj bolesti.[9]

Uočeno je da litij, koji se koristi za liječenje bipolarnih poremećaja, inhibira GSK-3β, što je ovaj enzim učinilo važnom metom za liječenje poremećaja raspoloženja.[10]

Dijabetes

GSK-3β je negativno reguliran inzulinom, a njegova inhibicija poboljšava djelovanje inzulina i metabolizam glukoze. GSK3β izravno fosforilira IRS1 (supstrat inzulinskog receptora 1) in vitro i in vivo na serin332 i ometa inzulinsku signalizaciju.[11]

Rak

Uloga GSK-3β u napredovanju raka je još uvijek nejasna. Uočeno je da inhibicija GSK-3β dovodi do aktivacije β-katenina i proliferacije stanica što u konačnici dovodi do nastanka tumora.[12]

Interakcije

Pokazalo se da GSK3B stupa u interakciju sa:

Pregled puteva prijenosa signala uključenih u apoptozu .

Izvori

  1. ↑ "Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation". The Biochemical Journal 303 (Pt 3): 701–4. Studeni 1994.. doi:10.1042/bj3030701. PMC 1137602. PMID 7980435. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1137602/ 
  2. ↑ "Molecular cloning and characterization of the human glycogen synthase kinase-3beta promoter". Genomics 60 (2): 121–8. Rujan 1999.. doi:10.1006/geno.1999.5875. PMID 10486203 
  3. ↑ "The involvement of GSK3beta in bipolar disorder: integrating evidence from multiple types of genetic studies". European Neuropsychopharmacology 20 (6): 357–68. Lipanj 2010.. doi:10.1016/j.euroneuro.2010.02.008. PMID 20226637 
  4. ↑ Lua error in Modul:Citation/CS1 at line 4096: data for mw.loadData contains unsupported data type 'function'.
  5. ↑ Jope, Richard S.; Yuskaitis, Christopher J.; Beurel, Eléonore (30. kolovoz 2006.). "Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK3): Inflammation, Diseases, and Therapeutics". Neurochemical Research 32 (4-5): 577–595. doi:10.1007/s11064-006-9128-5. ISSN 0364-3190. http://dx.doi.org/10.1007/s11064-006-9128-5 
  6. ↑ 6,0 6,1 Cho, Jae-Hyeon; Johnson, Gail V. W. (22. prosinac 2003.). "Primed phosphorylation of tau at Thr231 by glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) plays a critical role in regulating tau's ability to bind and stabilize microtubules: Phosphorylation of Thr231 on tau inhibits function" (engl.). Journal of Neurochemistry 88 (2): 349–358. doi:10.1111/j.1471-4159.2004.02155.x. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1471-4159.2004.02155.x 
  7. ↑ Dajani, R. (3. veljača 2003.). "Structural basis for recruitment of glycogen synthase kinase 3beta to the axin-APC scaffold complex". The EMBO Journal 22 (3): 494–501. doi:10.1093/emboj/cdg068. PMC PMC140752. PMID 12554650. http://emboj.embopress.org/cgi/doi/10.1093/emboj/cdg068 
  8. ↑ Beals, Chan R.; Sheridan, Colleen M.; Turck, Christoph W.; Gardner, Phyllis; Crabtree, Gerald R. (28. ožujak 1997.). "Nuclear Export of NF-ATc Enhanced by Glycogen Synthase Kinase-3" (engl.). Science 275 (5308): 1930–1933. doi:10.1126/science.275.5308.1930. ISSN 0036-8075. https://www.science.org/doi/10.1126/science.275.5308.1930 
  9. ↑ Lei, Peng; Ayton, Scott; Bush, Ashley I.; Adlard, Paul A. (4. svibanj 2011.). "GSK-3 in Neurodegenerative Diseases" [neaktivna poveznica] (engl.). International Journal of Alzheimer’s Disease 2011: e189246. doi:10.4061/2011/189246. ISSN 2090-8024. PMC PMC3100544. PMID 21629738. https://www.hindawi.com/journals/ijad/2011/189246/ 
  10. ↑ Arciniegas Ruiz, Sara Melisa; Eldar-Finkelman, Hagit (2022). "Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibitors: Preclinical and Clinical Focus on CNS-A Decade Onward". Frontiers in Molecular Neuroscience 14. doi:10.3389/fnmol.2021.792364. ISSN 1662-5099. PMC PMC8813766. PMID 35126052. https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnmol.2021.792364 
  11. ↑ Leng, Sanhua; Zhang, Wenshuo; Zheng, Yanbin; Liberman, Ziva; Rhodes, Christopher J; Eldar-Finkelman, Hagit; Sun, Xiao Jian (1. kolovoz 2010.). "Glycogen synthase kinase 3β mediates high glucose-induced ubiquitination and proteasome degradation of insulin receptor substrate 1". Journal of Endocrinology 206 (2): 171–181. doi:10.1677/JOE-09-0456. ISSN 0022-0795. PMC PMC3072280. PMID 20466847. https://joe.bioscientifica.com/view/journals/joe/206/2/171.xml 
  12. ↑ Mancinelli, Romina; Carpino, Guido; Petrungaro, Simonetta; Mammola, Caterina Loredana; Tomaipitinca, Luana; Filippini, Antonio; Facchiano, Antonio; Ziparo, Elio et al. (2017). "Multifaceted Roles of GSK-3 in Cancer and Autophagy-Related Diseases" (engl.). Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2017: 1–14. doi:10.1155/2017/4629495. ISSN 1942-0900. PMC PMC5742885. PMID 29379583. https://www.hindawi.com/journals/omcl/2017/4629495/ 
  13. ↑ EMBL-EBI. "EMBL European Bioinformatics Institute" (engl.). http://www.ebi.ac.uk Pristupljeno 26. travanj 2017. 
  14. ↑ 14,0 14,1 "A-kinase anchoring protein AKAP220 binds to glycogen synthase kinase-3beta (GSK-3beta ) and mediates protein kinase A-dependent inhibition of GSK-3beta". The Journal of Biological Chemistry 277 (40): 36955–61. Listopad 2002.. doi:10.1074/jbc.M206210200. PMID 12147701 
  15. ↑ 15,0 15,1 "The tuberin-hamartin complex negatively regulates beta-catenin signaling activity". The Journal of Biological Chemistry 278 (8): 5947–51. Veljača 2003.. doi:10.1074/jbc.C200473200. PMID 12511557 
  16. ↑ "Axin, an inhibitor of the Wnt signalling pathway, interacts with beta-catenin, GSK-3beta and APC and reduces the beta-catenin level". Genes to Cells 3 (6): 395–403. Lipanj 1998.. doi:10.1046/j.1365-2443.1998.00198.x. PMID 9734785 
  17. ↑ "Hot spots in beta-catenin for interactions with LEF-1, conductin and APC". Nature Structural Biology 7 (9): 800–7. Rujan 2000.. doi:10.1038/79039. PMID 10966653 
  18. ↑ "The ankyrin repeat protein Diversin recruits Casein kinase Iepsilon to the beta-catenin degradation complex and acts in both canonical Wnt and Wnt/JNK signaling". Genes & Development 16 (16): 2073–84. Kolovoz 2002.. doi:10.1101/gad.230402. PMC 186448. PMID 12183362. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC186448/ 
  19. ↑ "Suppression of androgen receptor-mediated transactivation and cell growth by the glycogen synthase kinase 3 beta in prostate cells". The Journal of Biological Chemistry 279 (31): 32444–52. Srpanj 2004.. doi:10.1074/jbc.M313963200. PMID 15178691 
  20. ↑ "The interaction between beta-catenin, GSK3beta and APC after motogen induced cell-cell dissociation, and their involvement in signal transduction pathways in prostate cancer". International Journal of Oncology 18 (4): 843–7. Travanj 2001.. doi:10.3892/ijo.18.4.843. PMID 11251183 
  21. ↑ "DIX domains of Dvl and axin are necessary for protein interactions and their ability to regulate beta-catenin stability". Molecular and Cellular Biology 19 (6): 4414–22. Lipanj 1999.. doi:10.1128/mcb.19.6.4414. PMC 104400. PMID 10330181. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC104400/ 
  22. ↑ "Human dynamin-like protein interacts with the glycogen synthase kinase 3beta". Biochemical and Biophysical Research Communications 249 (3): 697–703. Kolovoz 1998.. doi:10.1006/bbrc.1998.9253. PMID 9731200 
  23. ↑ "Skin stem cells orchestrate directional migration by regulating microtubule-ACF7 connections through GSK3β". Cell 144 (3): 341–52. Veljača 2011.. doi:10.1016/j.cell.2010.12.033. PMC 3050560. PMID 21295697. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3050560/ 
  24. ↑ "Interaction of glycogen synthase kinase 3beta with the DF3/MUC1 carcinoma-associated antigen and beta-catenin". Molecular and Cellular Biology 18 (12): 7216–24. Prosinac 1998.. doi:10.1128/mcb.18.12.7216. PMC 109303. PMID 9819408. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC109303/ 
  25. ↑ "The c-Src tyrosine kinase regulates signaling of the human DF3/MUC1 carcinoma-associated antigen with GSK3 beta and beta-catenin". The Journal of Biological Chemistry 276 (9): 6061–4. Ožujak 2001.. doi:10.1074/jbc.C000754200. PMID 11152665 
  26. ↑ "Axin and GSK3- control Smad3 protein stability and modulate TGF- signaling". Genes & Development 22 (1): 106–20. Siječanj 2008.. doi:10.1101/gad.1590908. PMC 2151009. PMID 18172167. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2151009/ 
  27. ↑ "Glycogen synthase kinase-3beta modulates notch signaling and stability". Current Biology 12 (12): 1006–11. Lipanj 2002.. doi:10.1016/S0960-9822(02)00888-6. PMID 12123574 
  28. ↑ "Phosphorylation by glycogen synthase kinase-3 beta down-regulates Notch activity, a link for Notch and Wnt pathways". The Journal of Biological Chemistry 278 (34): 32227–35. Kolovoz 2003.. doi:10.1074/jbc.M304001200. PMID 12794074 
  29. ↑ "Direct, activating interaction between glycogen synthase kinase-3beta and p53 after DNA damage". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (12): 7951–5. Lipanj 2002.. Bibcode 2002PNAS...99.7951W. doi:10.1073/pnas.122062299. PMC 123001. PMID 12048243. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC123001/ 
  30. ↑ "Human serum and glucocorticoid-inducible kinase-like kinase (SGKL) phosphorylates glycogen syntheses kinase 3 beta (GSK-3beta) at serine-9 through direct interaction". Biochemical and Biophysical Research Communications 293 (4): 1191–6. Svibanj 2002.. doi:10.1016/S0006-291X(02)00349-2. PMID 12054501 
  31. ↑ "TSC2 integrates Wnt and energy signals via a coordinated phosphorylation by AMPK and GSK3 to regulate cell growth". Cell 126 (5): 955–68. Rujan 2006.. doi:10.1016/j.cell.2006.06.055. PMID 16959574 
Dobavljeno iz "https://enciklopedija.cc/index.php?title=Kinaza_glikogen_sintaze-3_beta&oldid=595573"