DISC1 (engleski: disrupted in schizophrenia 1) protein je kodiran DISC1 genom smještenim na kromosomu 1. DISC1 eksprimiran je u mozgu gdje je uključen u brojne biokemijske procese, uključujući umnožavanje i migraciju neurona, regulaciju signalnih putova, a nužan je za pravilan razvoj mozga. DISC1 otkriven je u škotskoj obitelji s velikim brojem ozbiljnih psihijatrijskih bolesti. Brojne studije ukazuju na povezanost mutacija u DISC1 proteinu sa mentalnim poremećajima kao što su shizofrenija, bipolarni poremećaj, depresija i poremećaji iz spektra autizma.[1]
Povijest
Godine 1970., tijekom citogenetskog istraživanja na grupi maloljetih prijestupnika iz Škotske, skupina znastvenika sa sveučilišta u Edinburugu je kod 18-godišnjeg dječaka pronašla naizgled uravnoteženu translokaciju između kromosoma 1 i kromosoma 11. Dječaj je bio normalnog fizičkog izgleda, no pokazivao je karakteristike psihološkog poremećaja. Daljnjom citogenetskom analizom dječakovih srodnika udvrđeno je da većina nosi istu translokaciju.[2]
Daljnja istraživanja na škotskoj obitelji pokazala su da 34 od 77 članova obitelji nosi istu translokaciju t(1:11) (q43, q21). Sukladno tome uočene su i psihijatrijske bolesti u obitelji u rasponu od shizofrenije i depresije do bipolarnog poremećaja koji je imao i izvorni subjekt istraživanja.[3] Nakon 30 godina proučavanja škotske obitelji, 2000. godine gen na kromosomu 1 je prvi put povezan s nastankom mentalnih bolesti i nazvan DISC1 gen, a ime je izvedeno od translokacije t(1:11) koja direktno utječe na DISC1 gen (engl. Disrupted in schizophrenia 1).[4]
Struktura DISC1 proteina
DISC 1 protein je kodiran DISC1 genom koji se nalazi na kromosomu 1 q42.1. Predviđa se da se sekvenca DISC1 proteina sastoji od 2 regije: N-terminalne domena koja je neuređena i obuhvaća aminokiselinske ostatke ~1-350 i C-terminalne domena koja se većim dijelom sastoji od alfa-heliksa i obuhvaća aminokiselinske ostatke ~350-854. N-terminalna domena sadrži nuklearni lokalizacijski signal, regiju bogatu serinom i fenilalaninom te fosforilacijska mjesta, dok C-terminalna domena sadrži mjesto prijeloma kod aminokiseline 597 te fosforilacijska mjesta.[1] Trenutno nije poznata 3D struktura DISC1 proteina, ali novija istraživanja su u svrhu bolje karakterizacije strukture DISC1 proteina identificirala 4 nove regije savijanja proteina. Regije su nazvane D, I ,S i C na aminokiselinama 257-383, 539-655, 635-738 i 691-836. D regija se nalazi u N-terminalnoj domeni, a ostale regije su smještene u C-treminalnoj domeni. Od 4 regije tri su bitne za ologomerizaciju proteina te je utvrđeno da se translokacijom gube 3 regije nakon 597 aminokiseline što je izravno povezano s ozbiljnim mentalnim bolestima.[5]
Fiziološka funkcija proteina
DISC1 protein ključan je za pravilno formiranje i rad mozga. DISC1 međudjeluje sa brojnim proteinima pri čemu direktno i indirektno sudjeluje u proliferaciji i migraciji neurona, regulacije signalnih putova, održavanje sinapsi i drugim fiziološkim procesima.
Scaffold protein
Disrupted in schizophrenia 1 (DISC1) jest scaffold protein. Scaffold proteini smješteni su nizvodno od staničnog receptora te vežu najmanje dvije druge molekule uključene u transdukciju signala. Scaffold proteini poboljšavaju specifičnost i učinkovitost signalne kaskade.[6]
DISC1 veže se za više od 200 drugih molekula i sudjeluje u brojnim biokemijskim procesima u stanici. Između ostalog, DISC1 sudjeluje u dopaminskoj signalizaciji zbog čega se mutacije ovog proteina povezuju sa brojnim psihijatrijskim poremećajima uključujući shizofreniju, bipolarni poremećaj, depresiju i autizam.[1]
Lokacija proteina
DISC1 protein je rasprostranjen po čitavoj stanici, a najzastupljeniji je u citoplazmi stanice, ali se također nalazi u živčanim stanicama, sinapsama, centrosomima i mitohondrijima gdje obavlja različite funkcije.[1] DISC1 eksprimiran je u neuronima, astrocitima, oligodendrocitima, mikrogliji i radijalnim progenitorima.[7]
Uloga u ranom razvoju mozga
DISC1 protein igra ključnu ulogu u pravilnom razvoju mozga. Studija na miševima pokazala je da elektroporacijom shRNA koja blokira DISC1 u 13. danu embrionalnog razvoja rezultira smanjenim brojem neurona u ventrikularnoj i subventrikularnoj zoni zbog toga što dolazi do izlaska iz staničnog ciklusa i, posljedično, preuranjenog sazrijevanja neurona.[8] DISC1 stupa u interakcije sa proteinima koji međudjeluju sa mikrotubulima, staničnim organelima krucijalnim u diobi i migraciji stanica, a ujedno sam interagira sa mikrotubulima te na taj način posreduje proliferaciju progenitora i migraciju postmitotičkih neurona.
Uloga u dopaminskoj signalizaciji
Pokazalo se da jedinke koje imaju mutaciju na DISC1 genu imaju razne poremećaje u dopaminskoj signalizaciji. Tehnikama pozitronske emisijske tomografije i real-time PCR-a kojim je praćena ekspresija DISC1 proteina, pokazano je da mutacija u DISC1 uzrokuje pojačanu aktivnost dopaminskih 2 receptora te pojačanu ekspresiju istih. Pacijenti oboljeli od shizofrenije ili modelni organizmi s mutacijom na DISC1 pokazuju veću osjetljivost na metamfetamin, odnosno nakon administracije metamfetamina u međustaničnu tekućinu luči se više dopamina nego u jedinki sa zdravom varijantom gena. Ovo je i dokazano tehnikom in vivo mikrodijalize. Nakon administracije metamfetamina jedinkama sa mutacijom na DISC1 zabilježna je značajno veća koncentracija dopamina u odnosu na kontrolnu skupinu. Mutacije na DISC1 utječu i na bazalnu razinu dopamina. Bazalna razina dopamina manja je u jedinki s mutiranim genom, dok je ekspresija dopaminskog receptora 1 veća nego u kontrolne skupine.[9]
Povezanost sa rizikom od razvoja mentalnih bolesti
Točan mehanizam nastanka mentalnih bolesti poput shizofrenije nije poznat. Iako brojne studije ukazuju na poveznicu između pojačanog rizika od razvoja shizofrenije i mutacije na DISC1 genu, još uvijek ne postoje dokazi koji bi čvrsto potkrijepili tu hipotezu. Fenotipovi povezani sa depresijom i shizofrenijom primijećeni su u bihevioralnim analizama na miševima sa disfunkcijom DISC1. Studije na in vitro neuronima pokazale su da blokiranje funkcije DISC1 onemogućuje pravilan rast i razvoj neurita što upućuje na neophodnost funkcionalnog DISC1 proteina za pravilan razvoj i funkciju mozga.
DISC1 i simptomi shizofrenije
Pokazalo se da su simptomi shizofrenije direktno povezani sa dopaminskim signaliziranjem. Da postoji poveznica između shizofrenije i dopaminskog signaliziranja pretpostavilo se kada su antipsihotici administrirani zdravim osobama koje tada počinju pokazivati psihotične simptome. Simptome shizofrenije možemo podijeliti na pozitivne i negativne. U pozitivne simptome ubrajamo halucinacije, deluzije, repetitivne pokrete i paranoju, dok u negativne simptome ubrajamo anhedoniju, poremećaje pažnje i koncentracije, antisocijalno ponašanje, alogiju i pad motivacije. Pozitivni se simptomi javljaju uslijed hiperstimulacije dopaminskih 2 receptora, a negativni se simptomi javljaju zbog hipostimulacije dopaminskih 1 receptora.[8]
Izvori
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 Soares DC, Carlyle BC, Bradshaw NJ, Porteous DJ. (2011). "DISC1: Structure, Function, and Therapeutic Potential for Major Mental Illness". ACS Chem Neurosci 2 (11): 609-632. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3222219/
- ↑ Jacobs, Patricia A.; Brunton, Muriel; Frackiewicz, Anna; Newton, Marjorie; Cook, Peter J. L.; Robson, Elizabeth B. (1. svibanj 1970.). "Studies on a family with three cytogenetic markers" (engl.). Annals of Human Genetics 33 (4): 325–336. doi:10.1111/j.1469-1809.1970.tb01658.x. ISSN 0003-4800. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1469-1809.1970.tb01658.x
- ↑ St Clair, D.; Blackwood, D.; Muir, W.; Carothers, A.; Walker, M.; Spowart, G.; Gosden, C.; Evans, H. J. (7. srpanj 1990.). "Association within a family of a balanced autosomal translocation with major mental illness". Lancet (London, England) 336 (8706): 13–16. doi:10.1016/0140-6736(90)91520-k. ISSN 0140-6736. PMID 1973210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1973210/
- ↑ Millar, J. K. (22. svibanj 2000.). "Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia". Human Molecular Genetics 9 (9): 1415–1423. doi:10.1093/hmg/9.9.1415. https://academic.oup.com/hmg/article-lookup/doi/10.1093/hmg/9.9.1415
- ↑ Yerabham, Antony S K (2017). "A structural organization for the Disrupted in Schizophrenia 1 protein, identified by high-throughput screening, reveals distinctly folded regions, which are bisected by mental illness-related mutations". The Journal of biological chemistry 292 (16): 6468-6477. https://www.jbc.org/article/S0021-9258(20)36567-4/fulltext#seccestitle10
- ↑ Chudasama, N. L.; Marx, S. O.; Steinberg, S. F. (2008). "Scaffolding proteins in cardiac myocytes". Handbook of Experimental Pharmacology (186): 301–325. doi:10.1007/978-3-540-72843-6_13. ISSN 0171-2004. PMID 18491058. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18491058/
- ↑ Seshadri S, Kamiya A, Yokota Y, Prikulis I, Kano S, Hayashi-Takagi A, Stanco A, Eom TY, Rao S, Ishizuka K, Wong P, Korth C, Anton ES, Sawa A (2010). "Disrupted-in-Schizophrenia-1 expression is regulated by beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme-1-neuregulin cascade". Proc Natl Acad Sci U S A 107 (12): 5622-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2851766/
- ↑ 8,0 8,1 Kim JY, Duan X, Liu CY, Jang MH, Guo JU, Pow-anpongkul N, Kang E, Song H, Ming GL (2009). "DISC1 regulates new neuron development in the adult brain via modulation of AKT-mTOR signaling through KIAA1212". Neuron 63 (6): 761-73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3075620/#R50
- ↑ Jaaro-Peled, Hanna; Niwa, Minae; Foss, Catherine A.; Murai, Rina; De Los Reyes, Samantha; Kamiya, Atsushi; Mateo, Yolanda; O'Donnell, Patricio et al. (15. travanj 2013.). "Subcortical dopaminergic deficits in a DISC1 mutant model: a study in direct reference to human molecular brain imaging" (engl.). Human Molecular Genetics 22 (8): 1574–1580. doi:10.1093/hmg/ddt007. ISSN 1460-2083. PMC PMC3605832. PMID 23314019. https://academic.oup.com/hmg/article-lookup/doi/10.1093/hmg/ddt007