CCN1 (CYR61) je bjelančevina, također poznat kao cisteinom bogati angiogeni induktor 61, izvanstanični je i multifunkcionalni bjelančevina koji igra ključnu ulogu u kardiovaskularnom razvoju tijekom embriogeneze i regulira procese upale, zacjeljivanja rana i obnove tkiva kod odraslih osoba. Ovaj sekretorni signalni protein pripada obitelji proteina CCN, koja obuhvaća ukupno šest različitih članova u sisavaca.
CYR61 ima važnu regulatornu ulogu u brojnim biološkim procesima, uključujući staničnu adheziju, migraciju, proliferaciju, angiogenezu i diferencijaciju. Poremećaji u genskoj ekspresiji CYR61 proteina povezani su s različitim patološkim stanjima. Primjerice, promjene u ekspresiji CYR61 su povezane s raznim vrstama karcinoma, upalnim bolestima i disfunkcionalnim procesima zacjeljivanja rana. Uz daljnje istraživanje bjelančevine CYR61, otvaraju se mogućnosti za razumijevanje njegove točne uloge i mehanizama djelovanja u navedenim biološkim procesima.
Dodatno, istraživanje potencijalnih terapija koje ciljaju CYR61 može pružiti nove strategije za tretiranje karcinoma, upalnih bolesti i poboljšanje procesa zacjeljivanja rana.[1]
Struktura
CCN1/CYR61 nalazi se na ljudskom kromosomu 1p22.3 i sastoji se od 5 egzona koji su razdvojeni s 4 introna. Transkripcija CYR61 proteina može se brzo inducirati širokim rasponom vanjskih stimulativnih faktora. CCN1/CYR61 kodira protein od 381 aminokiseline uključujući 38 konzerviranih cisteina. Analiza sekvence otkrila je prisutnost mozaične strukture CCN1/CYR61 proteina, uključujući četiri visoko konzervirane domene.[2]
Domene
CCN1/CYR61 sastoji se od četiri različite domene, a to su:
- Domena slična proteinu vezujućem inzulinu (IGFBP)
- Ponavljajuća domena tipa von Willebrand faktora C (vWC),
- Ponavljajuća homologija tipa trombospondina 1 (TSP-1)
- C-terminalna domena koja sadrži cisteinsku petlju (CT)
Prva domena (IGFBP) sastoji se od 68 aminokiselina i dijeli sličnost s cisteinom bogatim N-terminalnim područjem tradicionalnih IGFBP-a. Druga domena također se sastoji od 68 aminokiselina i uključuje vWC domenu koja se nalazi u faktoru vWC, mukoproteinu, trombospondinu i kolagenim vlaknima. Ova domena može imati i ulogu u oligomerizaciji. Nakon druge domene dolazi povezivač čija je uloga da osigurava fleksibilnost, odnosno mogućnost promjene konformacije kada CYR61 dolazi u interakciju s drugim proteinima. Treća domena sadrži motiv koji je prvi put identificiran u homologiji ponavljanja TSP-1 i kasnije je primijećen u raznim izvanstaničnim proteinima. Homologija TSP-1 je uključena u vezanje na topljive i matrične sulfatirane glikokonjugate. Četvrta domena prisutna je u PDGF-u, živčanom faktoru rasta i TGF-β. Modularna strukturna organizacija CCN1/CYR61 proteina sugerira da njegove raznolike biološke funkcije mogu rezultirati kombiniranim djelovanjem pojedinačnih modula, bilo nezavisno ili u konjugaciji. Interakcija modula i različitih faktora daje CCN1/CYR61 kompleksne biološke učinke u tkivima organizma, staničnom okruženju i tijekom svih razvojnih faza.[2]
Funkcija proteina
CYR61 obavlja različite funkcije putem veza s određenim integrinima. Integrini su dvosmjerni receptori na površini stanica koji reguliraju različite stanične funkcije. CYR61 može se vezati za različite integrine ovisno o tipu stanica što rezultira raznim biološkim učincima. Ova veza između CYR61 i integrina omogućuje staničnu adheziju, migraciju, proliferaciju i preživljavanje stanica.
CYR61 potiče staničnu adheziju vezanjem na integrine αvβ3, α6β1, αIIbβ3, αMβ2 i αDb2 na različitim tipovima stanica. Na primjer, vezanje CYR61 na integrin αvβ3 potiče adheziju i migraciju endotelnih stanica, dok vezanje na integrin α6β1 potiče angiogenezu i proliferaciju stanica. Osim toga, CYR61 može posredovati adheziju stanica indirektno mijenjajući strukturu proteinske matrice izvanstaničnog prostora.
CYR61 također igra ulogu u regulaciji stanične proliferacije i diferencijacije. On potiče diferencijaciju različitih tipova stanica, kao što su osteoblasti, hondrociti, adipociti, mišićne stanice i neuroni. Također sudjeluje u regulaciji angiogeneze, procesa stvaranja novih krvnih žila. CCN1/CYR61 potiče migraciju endotelnih stanica i formiranje novih kapilara, što je važno u razvoju embrija, zacjeljivanju rana i rastu tumora.[1]
Metode istraživanja proteina
Za proučavanje proteina CCN1/CYR61 koriste se različite metode i tehnike koje omogućuju detaljnu analizu njegove strukture, funkcije i interakcija s drugim molekulama. Neke od mogućih tehnika istraživanja ovog proteina uključuju staničnu kulturu, imunohistokemiju, western blot, imunoprecipitaciju, ko-imunoprecipitaciju, test aktivnosti luciferaze.[3]
Kombinacija ovih tehnika omogućuje sveobuhvatno proučavanje proteina CYR61, njegovih funkcija, interakcija i bioloških učinaka. Ove metode omogućuju razumijevanje uloge ovog proteina u raznim fiziološkim procesima i patološkim stanjima te otvaraju mogućnosti za razvoj terapijskih strategija temeljenih na ciljanju ovog proteina.
Klinički značaj
CYR61 je protein koji ima važan klinički značaj u različitim patološkim stanjima. Njegova povezanost s brojnim bolestima i biološkim procesima učinila ga je predmetom mnogih istraživanja. Jedan od kliničkih značaja CYR61 je njegova uloga u onkogenezi i progresiji tumora. Neka istraživanja su pokazala da je ekspresija CYR61 povezana s agresivnijim oblikom tumora, invazivnošću i metastazama u različitim vrstama raka, uključujući rak dojke, prostate, debelog crijeva, jajnika i drugih.Također je otkriveno da CYR61 može poticati angiogenezu, što može doprinijeti rastu tumora i stvaranju novih krvnih žila koje ga opskrbljuju. Osim toga, CYR61 ima važnu ulogu u upalnim procesima i regeneraciji tkiva. Studije su pokazale da je njegova ekspresija povezana s upalnim bolestima kao što su reumatoidni artritis, astma i ateroskleroza. Također je identificiran kao faktor koji potiče regeneraciju tkiva i cijeljenje rana. CYR61 također može imati prognostičku vrijednost u određivanju ishoda bolesti.[1] Neka istraživanja su sugerirala da visoka ekspresija CYR61 može biti povezana s lošijim ishodom u određenim vrstama raka, kao što je rak dojke.[4]
Izvori
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Lau, Lester F. (1. listopad 2011.). "CCN1/CYR61: the very model of a modern matricellular protein". Cellular and molecular life sciences: CMLS 68 (19): 3149–3163. doi:10.1007/s00018-011-0778-3. ISSN 1420-9071. PMC 3651699. PMID 21805345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21805345/
- ↑ 2,0 2,1 Yang, R., Chen, Y., & Chen, D (2018). "Biological functions and role of CCN1/cyr61 in embryogenesis and tumorigenesis in the Female Reproductive System (review)". Molecular medicine reports. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5780141/
- ↑ Xie, Lingzhu; Song, Xuhong; Lin, Hao; Chen, Zikai; Li, Qidong; Guo, Tangfei; Xu, Tian; Su, Ting et al. (22. svibanj 2019.). "Aberrant activation of CYR61 enhancers in colorectal cancer development". Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 38 (1): 213. doi:10.1186/s13046-019-1217-9. ISSN 1756-9966. PMC PMC6532222. PMID 31118064. https://doi.org/10.1186/s13046-019-1217-9
- ↑ Tsai, Miaw-Sheue; Bogart, Daphne F.; Castañeda, Jessica M.; Li, Patricia; Lupu, Ruth (1. studeni 2002.). "Cyr61 promotes breast tumorigenesis and cancer progression" (engl.). Oncogene 21 (53): 8178–8185. doi:10.1038/sj.onc.1205682. ISSN 1476-5594. https://www.nature.com/articles/1205682